植物病毒病是一种广泛发生在水稻、烟草以及观赏花卉等经济作物上的毁灭性的病害，是威胁植物健康的主要元凶之一。例如烟草花叶病毒（TMV）能够感染65个科的800多种植物，一旦植物感染了烟草花叶病毒，没有任何化学方式可以完全抑制。南方水稻黑条矮缩病（SRBSDV）是我国首先发现并鉴定命名的一种新型危害农作物的病毒病，可在水稻种植区域广泛传播，近年来造成了严重的经济损失，特别是2009年以来在我国水稻主产区大面积暴发，严重的威胁到我国的粮食安全。马铃薯Y病毒（PVY）和黄瓜花叶病毒（CMV）同样也是对农作物有着严重破坏作用的植物病毒病，它们与烟草花叶病毒和水稻黑条矮缩病一样威胁着我国的作物安全，并对经济造成严重的损失。目前市场上存在的几种商品药剂，可以很好的减轻这些病毒病对农作物的危害，降低给我国农业造成的经济损失，如宁南霉素（ningnanmycin）、病毒唑（ribavirin）、毒氟磷（dufulin）以及盐酸吗啉胍（ABOB）等（见图1）。但是由于其有限的药效导致在使用上受到很大的限制，所以仍然缺乏比较有效的抗植物病毒剂，因此，对结构多样化抗植物病毒剂的研发具有重要意义，本文总结了近10年来国内抗植物病毒剂的研发情况。

    α-氨基膦酸酯类抗病毒药剂的研发

    具有手性结构的α-氨基膦酸衍生物具有良好的生物活性。最早在1998年Li等发现α-氨基烷基膦酸二乙酯结构苯并噻唑类化合物5（见图2）具有抗植物病毒活性，2001年，Huang等发现含有α-氨基膦酸酯结构的苯并二磷酰胺类化合物6（见图2）对烟草花叶病毒显示出优异的活性。同时，Song等发现在小分子化合物中引入氟原子可以增强化合物的脂溶性，可以使小分子更容易穿透细胞的磷脂双分子层，进而增强药效。接下来吴剑等设计合成了一系列含有氟原子的α-氨基膦酸酯衍生物，通过生物活性筛选，最终得到具有中国自主知识产权的抗植物病毒药剂———毒氟磷7（见图2），用来防治多种植物病毒病。宋宝安等报道了通过使用手性硫脲有机催化剂制备含有N-苯并噻唑部分的α-氨基膦酸酯的2种对映异构体。活性测试表明在500 mg/L质量浓度下R构型的化合物7（见图2）具有优异的抗黄瓜花叶病毒活性（治疗活性为72.3%；保护活性为56.9%；钝化活性为96.9%）。通过荧光光谱和分子对接发现α-氨基膦酸酯的对映异构体与黄瓜花叶病毒外壳蛋白（CMV-CP）的对映异构体之间的三维空间结合模式会影响选择性生物活性的差异。Lan等基于α-氨基芳基膦酸酯与阿魏酸的柔性结构和广泛的生物活性，设计并合成了一系列新型含有α，β-不饱和酰胺部分的α-氨基芳基膦酸酯衍生物并对其抗病毒活性进行了系统评价。生物活性测定结果表明，大多数化合物对黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒显示出良好的活体抗病毒活性。其中化合物8（见图2）对黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒表现出优异的治疗和保护活性，EC50值为284.90、216.30 mg/L，明显优于宁南霉素（352.08、262.53 mg/L）。初步的结构-活性关系（SARs）研究表明，在α-氨基芳基膦酸酯的芳环的邻位或对位引入吸电子基团有利于增强抗病毒活性。

    阿魏酸类抗病毒药剂的研发

    通过研究发现阿魏酸对植物病毒具有较好的抑制作用，基于这个发现，Wu等以阿魏酸为先导，设计合成了一系列芳基阿魏酸衍生物，活性测试表明设计合成的大多数化合物对烟草花叶病毒具有良好的抑制活性，在500 mg/L质量浓度下，化合物9、10（见图3）的治疗活性高于商品化对照药剂病毒唑。Huang等将酰胺结构引入到阿魏酸中，同时对双键进行加成得到一系列阿魏酸酰胺类衍生物，并对该系列化合物进行活性测试，结果表明合成的目标化合物具有良好的抗烟草花叶病毒活性。在500 mg/L质量浓度时，化合物11（见图3）的活性优于商品化对照药剂病毒唑。

    Wu等将喹唑啉结构引入到阿魏酸中设计合成了一系列含喹唑啉结构的阿魏酸酯衍生物并评估了其抗病毒活性。结果表明，部分化合物对烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒表现出良好的活体抗病毒活性。其中化合物12（见图3）显示出对烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒的治疗和保护活性显著优于宁南霉素。三维定量结构———活性关系模型表明，抗病毒活性取决于空间和静电性质。在TMV（0.508、0.663和0.992、0.930）和CMV（0.530、0.626和0.997、0.981） 模型中发现比较分子场分析和比较分子相似性指数分析的预测值与目标化合物活性测试结果表现出一致的良好抗病毒活性，表明可将阿魏酸类衍生物作为潜在的抗病毒剂进行研究。

    Wang等将酰腙结构引入到阿魏酸中设计合成了含有酰腙结构的阿魏酸类衍生物并对其进行了抗病毒活性测试。结果表明：大多数目标化合物对烟草花叶病毒均显示出有效的抗病毒活性。其中化合物13（见图3）表现出显著的钝化活性，EC50值为36.59 mg/L，明显优于病毒唑（126.05 mg/L）。分子对接结果表明：化合物13具有与烟草花叶病毒外壳蛋白（TMV-CP）的不同氨基酸残基5个氢键的最佳结合能力，对接结果与目标化合物对TMV的钝化活性一致。

    二硫缩醛类抗植物病毒药剂的研发

    二硫缩醛类衍生物具有优异的生物活性，例如抗病毒和抗菌等特性。Zhang等设计合成了一系列新型含二硫缩醛结构的香草醛衍生物，并采用半叶枯斑法对该化合物进行抗PVY和CMV活性测试。测试结果表明，含二硫缩醛结构的香草醛衍生物具有一定的抗PVY和CMV治疗、保护活性，其中化合物14（见图4）对PVY和CMV的治疗、保护活性的EC50值分别为217.6、205.7 mg/L和206.3、186.2 mg/L，优于对照药剂病毒唑（对PVY和CMV的治疗、保护活性的EC50值分别为848.0、808.1、858.2、766.5 mg/L）和宁南霉素（对PVY和CMV的治疗、保护活性的EC50值分别为440.5、425.3、426.1、405.3 mg/L）。Chen等设计合成了一系列含有二硫缩醛结构的甲氧基丙烯酸酯类衍生物，并进行了抗病毒活性测试。结果表明，化合物15（见图4）对3种病毒的保护活性和治疗活性均显著高于先导化合物14与对照药剂宁南霉素、壳聚糖寡糖和病毒唑。

    Wei等以吲哚和硫醇化合物为底物设计合成了一系列具有植物诱抗剂作用的新型吲哚结构的二硫缩醛化合物，并系统地评估了其抗病毒活性。生物活性测试结果表明，该系列化合物具有较高的抗马铃薯Y病毒、抗黄瓜花叶病毒和抗烟草花叶病毒活性。尤其是化合物16（见图4）对PVY表现出优异的活体活性，保护活性的EC50值为122 mg/L，明显优于病毒唑（653 mg/L）、宁南霉素（464 mg/L）和香草硫缩病醚（279 mg/L）。同时，通过蛋白组学发现化合物16可以提高叶绿素含量和增强相关防御酶活性，进而提高植物的抗病性。此外，化合物16还可以诱发苹果酸脱氢酶（MDH）的信号传导途径。因此，化合物16可以作为诱导植物抗性的新型免疫诱抗剂。

    Zhao等将香豆素引入到具有抗病毒活性的二硫缩醛结构中合成了一系列含有香豆素的二硫缩醛类衍生物，生物活性测试结果表明该类化合物具有优异的抗烟草花叶病毒活性。特别是化合物17（见图4）显示出良好的抗烟草花叶病毒钝化活性，EC50为54.2 mg/L，明显优于病毒唑（134.2 mg/L）。

    Wang等以肉桂酸为母体，将具有优异抗病毒活性的二硫缩醛结构引入到其中设计合成了一系列含有二硫缩醛的肉桂酸类衍生物，并测试了该系列化合物的抗烟草花叶病毒活性。结果表明大多数化合物具有较好的抗植物病毒活性，特别是在500 mg/L质量浓度时，化合物18（见图4）对烟草花叶病毒具有优异的抗病毒活性，其治疗、保护和钝化活性分别为62.5%、61.8%和83.5%，明显优于对照药剂病毒唑（45.9%、39.8%和70.3%），对烟草花叶病毒的钝化活性的EC50值为50.7 mg/L，优于对照药剂病毒唑（160.4 mg/L）和香草硫缩病醚（83.0 mg/L）。

    喹唑啉酮类抗植物病毒药物研发

    喹唑啉酮单元是许多天然产物的核心骨架，具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗癌、抗菌、除草等活性。Xie等设计并合成了一系列新型含有二硫缩醛结构的喹唑啉酮类衍生物。生物测定结果表明：化合物19（见图5）对黄瓜花叶病毒有优异的保护作用，EC50值为248.6 mg/L。对马铃薯Y病毒具有良好的保护活性，EC50值为350.5 mg/L，优于对照药剂宁南霉素。此外，化合物19还可以增加植物体内的叶绿素含量进而增强光合作用，从而有效地诱导植物的抗黄瓜花叶病毒活性。

    Xue等基于具有抗病毒活性的1,4-戊二烯-3-酮结构，通过肟醚化将其引入到同样具有抗病毒活性的喹唑啉酮结构中设计合成了一系列含有1,4-戊二烯-3-酮肟醚的4（3H）-喹唑啉酮衍生物20（见图5），并对其进行了抗病毒活性测试。生物活性测试结果表明该系列化合物对黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒引起的病害具有较好的治疗作用，并具有较高的抗植物病毒活性，可作为潜在的抗植物病毒剂。

    王翔等基于具有抗病毒活性的喹唑啉酮结构设计合成了一系列含席夫碱结构的4（3H）-喹唑啉酮类衍生物，并采用半叶枯斑法测试了目标化合物抗烟草花叶病毒活性。结果表明在500 mg/L质量浓度下，化合物21（见图5）对烟草花叶病毒的治疗活性为53.1%，保护活性为72.6%，钝化活性为90.7%，保护活性的EC50值为203.89 mg/L，优于对照药剂宁南霉素（EC50值214.90 mg/L）。此外，初步的构效关系结果表明在席夫碱的苯环的邻位及间位上引入吸电子基团有利于提高化合物的活性。

    黄酮类抗植物病毒药物研发

    黄酮类化合物普遍存在于自然界中，是植物体内的次生代谢产物，具有广泛的生物活性。Kong等从药用植物决明子中分离出2个新的黄酮类化合物22和23（见图6），并对这2种化合物进行活性测试，对烟草花叶病毒活性抑制率分别为30.2%和28.2%，结果表明这2个化合物具有抗烟草花叶病毒活性，可作为潜在的抗病毒剂先导。Kong等从四川地方晒烟的茎中提取出了2种新型的黄酮类化合物，测试了化合物24和25（见图6）的抗烟草花叶病毒活性。结果表明：化合物24和25在20 μmol/L浓度下显示出较高的抗烟草花叶病毒活性，抑制率分别为35.8%和28.6%，与阳性对照药剂相当。Hu等从腊肠树的枝干中分离出3个色酮类化合物26～28（见图6），对这3个化合物进行了抗烟草花叶病毒活性。结果表明，化合物26~28显示出一定的抗烟草花叶病毒活性，抑制率分别为26.6%、28.2%和29.7%。Li等将具有抗病毒活性的二硫缩醛结构引入到黄酮类化合物结构中，设计合成了一系列含有二硫缩醛结构的新型黄酮衍生物，并通过半叶法测试了该系列化合物的抗烟草花叶病毒活性。结果表明，该系列化合物具有较好的抗烟草花叶病毒活性，特别是化合物29（见图6）在500 mg/L质量浓度时，对烟草花叶病毒显示出优异的治疗、保护和钝化活性，分别为68.8%、58.8%、86.0%，高于对照药剂病毒唑（42.3%、49.8%、68.4%）；其钝化活性的EC50值为9.3 mg/L，优于病毒唑（135.2 mg/L）。

    查尔酮类抗植物病毒药物研发

    查尔酮的分子分子结构为柔性片段，非常容易和不同结构的受体结合形成含不同受体结构的查尔类酮衍生物，其衍生物具有杀菌、杀虫、除草、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等广泛的生物活性。2016年，董良润设计合成了含1,1-二氯丙烯基查尔酮类化合物30（见图7），在500 mg/L质量浓度下，目标化合物30抗烟草花叶病毒的钝化活性为94.88%，与对照药剂宁南霉素抗烟草花叶病毒的钝化活性相当（94.13%）。

    Gan等将阿魏酸结构引入到查尔酮中设计合成了一系列含有阿魏酸结构的查尔酮类衍生物。生物活性测试表明该系列化合物对烟草花叶病毒显示出极好的治疗、保护和钝化活性，优于先导阿魏酸和对照药剂宁南霉素。其中化合物31（见图7）的保护活性的EC50值为98.78 mg/L。通过应激反应和光合作用调节蛋白的表达上调结果表明：这种保护能力与增强防御相关酶的活性和激活烟草的光合作用通路有关。

    Zhou等以查尔酮为母体结构，引入嘌呤基和苯磺酰胺结构，设计合成了一系列含有嘌呤和苯磺酰胺部分的新型查尔酮衍生物，并且测试了该系列化合物的抗CMV和TMV的活性。结果表明：该类衍生物对CMV和TMV有显著的抗病毒活性，特别是化合物32（见图7），对烟草花叶病毒具有优异的钝化活性，其EC50值为51.65 mg/L，优于对照药剂病毒唑（150.45 mg/L）。Wan等将4-硫代喹唑啉结构引入到查尔酮母体中设计合成了一系列含有4-硫代喹唑啉部分的查尔酮衍生物，并对其抗烟草花叶病毒活性进行了系统评估。结果表明：大多数化合物显示出较好的抗烟草花叶病毒活性。特别是化合物33（见图7）对烟草花叶病毒具有优异的活体保护活性，EC50值为138.1 mg/L，优于病毒唑（436.0 mg/L）。

    其他类抗植物病毒药物研发

    姜黄素类化合物是一类具有优异抗病毒活性的天然源化合物，可以作为农药先导结构进行衍生合成潜在的免疫诱抗剂34、杂环硫醚化合物35以及嘧啶衍生物36，是一类具有广泛生物活性的可以用作抗病毒药剂研发的衍生化中间体，结构式见图8，它们在抗植物病毒剂的研究中以及新农药的创制中同样具有重要作用。

    结论与展望

    从2010年到现在，我国科研工作者经过不懈的努力使中国农药的发展从跟跑逐渐转变为并跑阶段，在这期间发现了许多具有优异抗植物病毒活性的化合物，填补了我国植物病毒病防治依靠国外产品的空白。其中最主要的是α-氨基膦酸酯、阿魏酸、二硫缩醛、黄酮和查尔酮等几大类具有高活性的化合物及其衍生物。此外，还发现了其他可以作为先导结构的天然源化合物，如香草醛，姜黄素和嘧啶生物碱等。

    我国创制新型的抗植物病毒剂主要是通过中间体衍生化法，活性亚结构拼接以及基于天然源化合物的多样化衍生等这几种重要的手段，未来农药的发展方向是绿色环保，所以基于天然源化合物的多样化衍生来设计合成具有实用价值的抗植物病毒剂的优点将逐渐的显现出来。随着科技的发展和逐渐深入的研究（如对构效关系研究和作用靶标的研究），未来一定能够研发出更加高效、低毒、低残留的绿色小分子农药。