100多年前德国药物学家保罗·埃尔利希基于药物治疗的选择性提出了靶向药物的概念。随着这一概念发展起来的靶向农药，对许多人来说可能还是一个新鲜事物。在一线埋头研究杀菌剂生物学近40年，并取得多项标志性成果的南京农业大学植物保护学院周明国教授向记者形象地介绍道：“靶向农药就像‘一把钥匙只开一把锁’。是指能够识别、瞄准特定结构的分子靶标，安全高效地防治特定病虫草害的农药活性化合物，或者农药制剂。”……

    用量少 药效好 叫人怎能不用它

    靶向农药的生物学性能十分优越，符合绿色发展战略。“首先，它防治的对象更加专一。”周明国告诉记者，很多人错误地认为什么病害都可以防治的农药就是一种好农药。其实，随着农药生物学研究的深入，科学家发现这种“万能”农药，更可能存在着安全性风险。首先，未来的农药应该具有防治对象的高度专一性，可以避免误杀其他生物，而且毒性低，对环境友好。其次，靶向农药的药效很好，甚至能够特异性地防治一些产生抗药性的病虫草害。因为它是针对药物分子靶标蛋白或者是靶标基因的结构特征来设计的，所以与分子靶标的亲和性更好，结合力更强，活性非常高，可以大幅度减少农药的用量。最后，针对靶标基因研发的靶向核酸农药，还可以在有害生物的体内，或者是植物体内复制、增殖。“可能1个分子进去后，能在病菌或者植物体内复制成10个分子或者更多，从而提高它的活性和持效期。”周明国说，如果针对调控产量和营养物质形成的关键分子设计靶向农药，还能够提高农产品的产量和品质，从而增加农民收入。

    “此外，针对抗药性分子设计的反抗性靶向农药，还能够防治抗药性病虫草害，农民不用担心出现去年使用的一款农药药效好，今年就完全不管用了的情况。”周明国十分看好靶向农药的应用前景，“靶向农药的这些优点随着农民对它的深入了解，相信他们会愿意使用的。”

    “使用靶向农药也不会增加农民的成本。”周明国告诉记者，因为靶向农药的研发成本并不高。只要科学家公布了靶标分子结构，很多研发人员就可据此开发靶向农药，与过去研发一种新农药相比，成功率要提高千万倍。目前业界要合成16万个化合物才能成功筛选出一种新农药。而针对病虫草真实的分子靶标来设计农药，一般从几十个化合物中或许就能筛选出一个理想的农药，从而减少了研发成本。

    况且从理论上讲，靶向农药的毒理学是预知的，安全性非常高，可以减少农药登记所需的一些安全性和毒理学评价费用。“最后，随着科技的发展，我们将来还可以把核酸农药直接导入到植物体内，赋予作物自身长期抗病、抗虫的能力，这样防治病虫害的成本就会下降。”周明国说。

    消除了增加成本的疑虑，那农民何时才能随时在市场上买到靶向农药呢？“我相信这一时刻会很快到来。”周明国说，目前我国农药生物学的相关理论和技术研究积累，已经为靶向农药发展奠定了坚实基础，非常有利于靶向农药大规模投放市场。但这一目标要想尽快实现，还需要相关体制、机制的保障。相比于治疗肿瘤的靶向药物从进入市场到大规模使用花了20年的时间，靶向农药经历这一过程所耗费的时间肯定是会大大缩短的。

    发现难 解析难 逐一破解有对策

    “当前，我国在靶向农药的基础理论研究方面，已经达到了国际上的先进水平，某些方面甚至处于领先地位，但是在创制靶向小分子农药方面，由于缺少生物学理论指导，与跨国公司相比还有一定差距。”周明国说，近几年，全世界每年大概有10个左右的新型农药投放市场，而且安全性好、选择性强、活性高。虽然我国近年也开发了许多新农药，但是在国内外市场上的份额还不够多。至于靶向核酸农药的研发，目前国内外都处于起步阶段，在同一个起跑线上。

    为了将来我国在这一领域的研究不落后于人，我们还有许多难题需要克服。比如目前有价值的分子靶标数量非常有限，继续挖掘新的靶标十分重要。“但是现在发现有价值的新靶标越来越难，因此我们需要拓宽靶标的研究范围。”周明国说出了解决之道，要改变过去仅仅研究能杀死或者抑制有害生物生长、发育的靶标研究思路，拓展研究有害生物致害及生长发育的重要代谢途径中的关键分子靶标。“比如我们实验室在研究呼吸链的过程中发现了一些关键靶标，通过干扰它们，可以减少60%～80%的农药用量。”周明国说。

    对有害生物农药分子靶标的结构解析，目前也存在着很大困难，尤其是植物病原菌和植物中潜在的农药靶标蛋白含量极低，而且不稳定。“过去大家倾向于做模式生物的研究，因为技术比较成熟，相对容易。但是生物分子在不同物种中存在分化，模式生物的分子靶标对于设计防治有害生物的农药来说，实用性较低。”周明国指出，目前随着分子生物学技术的高速发展，我们可以及时地吸收和采用，或创新一些最先进的分子生物学技术，用于农业有害生物的靶标研究。靶标与药剂结合的单个位点容易变异，产生抗药性，从而影响药物的使用寿命，甚至影响药物研发的积极性。因此，我们可以把靶标蛋白结构解析出来，明确影响药效的氨基酸位点。如果发现一个靶标有多个药剂结合位点，就可以根据这些位点在靶标上的距离，和它们的一些物理结构或是化学特性，设计新型靶向药物。这种新型靶向药物与靶标的结合就不是单个位点结合，而是多个位点结合，或者以面结合了，这样就可以大幅度提高小分子化合物与靶标的亲和力或结合度。不仅能提高活性，同时还可以减少抗药性的发生风险。

    另外，目前我们在靶标与药剂结合的特异性，或是精确性方面的理论还比较少。“一方面我们要大量借鉴分子生物学的研究成果，提高对分子之间高度特异性和精确性相互作用的认识。”周明国说，另一方面我们也要提高化学分子设计和合成的理论与技术。比如我们可以设计双链RNA，看它如何来干扰靶标基因，或者解析一些药物在植物体内代谢行为变化的机制。这些研究可以指导提高靶向农药安全性和有效性的技术研发，促进靶向农药的发展。

    最后，我国的农药行业正在从过去的仿制农药向创制农药转变，但是研发体制却依然停留在生物学家、化学家等“各自为政”的阶段。目前西方发达国家基本上是生物学家、化学家、环境科学家三方共同合作研发新农药。“靶向农药发展需要多学科合作，希望国家有关部门可以建立相应的科研合作激励机制。”周明国呼吁道，但是靶向农药的研发牵扯到技术专利权等利益回报的分配问题，不同单位之间互相合作确实存在难度，或许以一种企业的形式来做会比较容易。

    抓机遇 顺趋势 抢占鳌头看今朝

    作为杀菌剂生物学领域的领军人物，周明国拥有多项重量级研究成果。他带领团队研究发现了极其重要的杀菌剂新靶标肌球蛋白和β2-微管蛋白，揭示了不同位点氨基酸与药剂的亲和力及变异规律，研发了抗药性早期预警技术和相应靶向农药的增效减量大规模应用技术，为控制稻麦镰刀菌病害及毒素污染，延缓抗药性的产生做出了重要贡献，并因此获得了2018年和2012年国家科学技术进步二等奖和第十三届光华工程科技奖。最近，周明国团队又解析了小麦赤霉病菌的杀菌剂分子靶标，在140年的世界杀菌剂发展史上，首次揭示了植物病原菌与杀菌剂相互作用的靶标分子结构特征，从而为靶向农药的设计和研发提供了坚实的理论基础。

    此外，周明国团队为靶向核酸农药尽早进入市场开展了开拓性研究。他们最近研发了两种活性很高，能够反抗药性的双链RNA核酸农药，在实验室和温室表现了良好的防治病害效果，并在国际上首次探明了靶向核酸农药进入植物体和有害生物的障碍所在，阐明了靶向核酸农药能否在植物体内增殖和保持较长药效期的决定因子，为将来突破这些技术障碍指明了方向。

    周明国表示，团队将继续针对我国农业生产实际需求展开研究，瞄准未来靶向农药的两大重点发展方向——靶向小分子化合物和靶向核酸农药展开研究，并与其他领域的科学家合作研发。“我们的研究方向和成果要提前5～10年预示社会需求，只有把握未来农业发展方向，了解将来我们到底需要什么样的农药，才能引领农药科学发展。”周明国的话让人感受到一个科学家的使命感，“靶向农药是未来新农药的发展方向，希望我们国家能够把握农药向靶向农药发展的历史必然趋势。在新农药的创制上，我们已经有一些落后于国际水平的地方。但是，在我国靶向农药有些领域跟西方发达国家处于同一起跑线的形势下，我们要抓住生物技术推动农药跨代发展的机遇，争取在新一代靶向农药的发展上有自己的历史位置。”